Den genetiske baggrund for Rett syndrom
v/Bitten Schönewolf-Greulich og Anne-Marie Bisgaard
Rett syndrom er medfødt og genetisk. Diagnosen Rett syndrom stilles ud fra symptomerne og deres udvikling (klinisk) ved diagnostiske kriterier. I de diagnostiske kriterier skelner man mellem typisk Rett syndrom og atypiske former for Rett syndrom.
Hvilke RTT gener kender vi?
MECP2
Forskere havde et stykke tid haft mistanke om, at genet for RTT måtte ligge på X kromosomet. Ved ihærdigt arbejde i laboratoriet med at undersøge gen efter gen opdagede en amerikansk forskergruppe i 1999, at mutationer i genet MECP2 var tilstede i DNA’et fra mange personer med RTT. Genet koder proteinet methyl-CPG binding-protein 2. Dette protein er tilstede i cellerne i hele kroppen, men det har størst betydning i hjernen. Her har det bl.a. indflydelse på hjernecellernes funktion, og hvordan cellerne taler sammen. Der er også en mere overordnet funktion, idet proteinet er med til at regulere andre geners aktivitet. Generne arbejder i ”netværk”, så en ændring i et af disse centrale gener som MECP2 har stor betydning for hjernens udvikling og funktion.
Over 90% af personer med den typiske form for RTT har en mutation i MECP2-genet, og det ses også hos en del med atypiske former af RTT. Hundredvis af forskellige mutationer i genet kan medføre RTT, men 8 af disse er langt de hyppigste.
Mutationer i genet medfører ikke nødvendigvis RTT, men kan give mere uspecifik mental retardering og autisme. Der findes også et andet syndrom forbundet med MECP2 genet (MECP2 duplikations syndrom), som typisk er drenge/mænd med en ekstra kopi af dette gen.
Idet man kun kunne finde mutationer i MECP2 genet hos omkring 90% af personerne med RTT, fortsatte jagten på at finde årsagen til de resterende 10%, hvor der ikke kunne påvises mutation i MECP2 genet. Heraf viste det sig ofte, at personerne havde atypisk RTT.
CDKL5
I 2005 blev mutationer i genet CDKL5 fundet at være en årsag til en atypisk form af RTT. CDKL5 genet er ligeledes lokaliseret til X kromosomet, og således er det ligesom med MECP2 oftest piger, der har mutationer i dette gen.
CDKL5 genet har betydning for nervecellernes udvikling og signalering til hinanden. Genet er særligt forbundet med tidlig debut af epilepsi, og nogle piger med mutation i CDKL5 har atypisk RTT.
FOXG1
I 2008 blev det næste RTT gen FOXG1 fundet. Dette gen er lokaliseret til kromosom 14 dvs ikke til X kromosomet, og derfor kan dette ses lige hyppigt hos begge køn. FOXG1 genet har særligt betydning for hjernens helt tidlige udvikling og regulering af dannelsen af proteiner, der er nødvendige for, at hjernen udvikler sig efter et særligt mønster. Mutationer i FOXG1 er dermed kendetegnet ved at kunne forårsage en særligt tidlig form for atypisk RTT, og disse personer har ofte en meget lille hovedstørrelse fra fødslen.
Hos personer med CDKL5 og FOXG1 mutationer er der ofte ikke en egentlig periode med tab af færdigheder, og man kan diskutere, om der er tale om et CDKL5 og FOXG1 syndrom.
Andre gener og Rett-like syndromer
Der er de seneste år beskrevet endnu flere gener som ansvarlige for udvikling af RTT og tilstande, der ligner RTT (Rett-like). Disse er endnu sjældnere end MECP2, CDKL5 og FOXG1. Forskningen viser tydeligt, at symptomerne på RTT og RTT lignende tilstande oftest har en genetisk årsag. Så derfor bør personer med disse symptomer altid tilbydes genetisk udredning, så man kan finde forklaringen på symptomerne. I enkelte sjældne tilfælde, kan der måske også være behandlingsmuligheder.
Kan drenge få RTT?
RTT ses overvejende hos piger, men drenge kan også få RTT. Nogle af drengene har RTT i mere udtalt grad end pigerne, og andre af drengene har symptomer som pigerne. Man mente tidligere, at baggrunden for at der kun sjældent blev diagnosticeret RTT hos drenge skyldtes, at drengene ikke blev født eller døde umiddelbart efter fødslen. Den forklaring gav god mening, da drengene jo kun har et X kromosom, mens pigerne har to. Dvs. at pigerne ud over det defekte gen har et, der fungerer normalt. Det har siden vist sig, at mutationerne i MECP2 oftest opstår på X kromosomet fra faderen og derfor videregives til piger. Drengene får et Y-kromosom fra deres far og et X-kromosom fra deres mor.
De senere år er der dog flere drenge, der har fået RTT diagnosen. En del af dem har mutationen i mosaikform. Dvs. at det ikke er alle cellerne, der har mutationen. Som hos pigerne har de nogle celler med mutation og resten af cellerne med et raskt gen.
Drenge med symptomer på RTT bør derfor undersøges for mutation i MECP2 genet.
Hvordan stilles den genetiske diagnose?
Vi ser nu, at den genetiske diagnose kan påvises på to forskellige måder.
De fleste gange er der mistanke om, at barnet har RTT og/eller barnet opfylder de kliniske kriterier. Diagnosen kan så bekræftes ved en genanalyse, hvor man specifikt undersøger det aktuelle gen f.eks. MECP2.
Andre børn diagnosticeres ved en mere overordnet analyse som exom eller genom sekventering. Barnet har nogle symptomer, der ikke giver direkte mistanke om et bestemt syndrom, og analysen undersøger alle vores gener. Det kan så vise sig, at barnet har en mutation i et RTT gen. Fundet skal så sammenholdes med barnets symptomer. Det kan så vise sig, at barnet har RTT, skal observeres for RTT eller har en anden tilstand. Nogle er de børn, der undersøges i en meget ung alder, vil med tiden udvikle symptomerne på RTT.
Kan RTT arves?
Hovedparten af mutationerne i MECP2 er nyopståede. Der er kun beskrevet enkelte familier, hvor sygdommen er nedarvet fra en mor, som ikke havde RTT. Gentagelsesrisikoen er derfor lille. Den vurderes til at være ca. 5% på baggrund af, at der i sjældne tilfælde kan være tale om gonademosaisisme – at mutationen findes i moderens ægceller eller faderens sædceller.
Der kan undersøges for den givne mutation i efterfølgende graviditeter ved prænatal diagnostik. Forældrene bør derfor henvises til genetisk rådgivning på en klinisk genetisk afdeling.